El Limfoma és una neoplàsia hematopoiètica originada per una extensió clonal de limfòcits que es pot localitzar en òrgans limfàtics primaris, com els ganglis limfàtics, melsa, etc., o en òrgans secundaris com l’ull, l’intestí, el ronyó, o el SNC, entre d’altres. Els limfomes es divideixen en limfoma T i B , sent en el nostre país el limfoma B el més habitual. Sol afectar a gossos d’edat mitjana-avançada (6-9 anys), però també hi ha casos reportats en gossos de menys d’un any, que són menys habituals que ens animals geriàtrics de més de 10 anys. Les races mitjanes i grans tenen més predisposició a patir-lo més joves, i l’esterilització a l’edat de menys d’un any augmenta el risc a patir-lo, pel que seria desaconsellable realitzar-la en races predisposades a tenir aquest tipus de neoplàsies.
Etologia i diagnòstic
L’etiologia és multifactorial. Viure en ambients contaminats com les ciutats, l’accés a determinats productes químics com herbicides o pesticides i l’exposició a radiació, són factors de risc, així com aberracions genètiques en el genoma caní.
El diagnòstic de limfoma d’alt grau es pot realitzar amb citologia dels òrgans afectats. Tanmateix, en el limfoma de baix grau la morfologia dels limfòcits tumorals és similar a la dels limfòcits no tumorals, i per tant es requereixen tècniques més avançades pel seu diagnòstic. Aquestes inclouen la citometria de fluxe, la PARR, l’immunohistoquímica/citoquímica o la biòpsia. Algunes d’aquestes tècniques, com la citometria de fluxe, requereix l’enviament de cèl·lules vives al centre que les processa. Per les altres tècniques, la mostra pot provenir d’una biòpsia en formol o d’una citologia, fins i tot tenyida, com és el cas de la PARR.
La classificació del tipus de limfoma amb marcadors moleculars també ens permet donar un pronòstic de la malaltia. Per exemple, els limfomes T de cèl·lules grans tenen pitjor pronòstic que els limfomes B d’alt grau o T de baix grau.
La presentació del limfoma segons la localització es divideix en:
1) Multicèntric: El més habitual en gossos i sol afectar a ganglis limfàtics o altres òrgans hematopoètics com el fetge, la melsa o la medul·la òssia.
2) Limfoma mediastínic, cutani i gastrointestinal: El limfoma mediastínic sol ser de cèl·lules T i el gastrointestinal pot ser B o T en funció de la localització anatòmica del tram digestiu. El limfoma cutani sol ser T.
3) Limfoma ocular, pulmonar i del SNC: És la presentació menys habitual. La forma ocular pot ser intraocular o conjuntival, primari ocular o per disseminació d’un altre tipus de limfoma. Els intraoculars poden ser B o T a diferència del conjuntival que sol ser T. El limfoma intraocular difús de cèl·lules B té una gran predisposició a disseminar a l’encèfal.
El limfoma pulmonar també pot ser B o T i és poc comú.
El limfoma, a part de segons la localització anatòmica, també es pot classificar en aquests subtipus majoritàriament:
1) Limfoma de cèl·lules B grans difús (DLBCL), sent aquest subgrup el més comú en gossos. Els limfòcits han de tenir com a mínim el doble del tamany d’un PMNN.
2) Limfoma B de la zona marginal (MZL). Nodal, esplènic o extranodal.
3) Limfoma de cèl·lules del mantell (MCL). Afecta a la melsa.
4) Limfoma fol·licular (FL). Afecta a un o a diversos ganglis.
5) Limfoma difús de cèl·lules petites (DSBCL). Els limfòcits tumorals tenen 1-1,5 vegades el diàmetre d’un glòbul vermell. Afecta a diversos ganglis.
Tractament
Al limfoma B de cèl·lules gegants hi ha diversos protocols de tractament, on s’utilitzen fàrmacs com la vincristina, la ciclofosfamida, la doxorrubina, la lomustina, la procarbacina, la L-asparginasa, combinats entre ells i amb prednisolona. Són els protocols CHOP, CLOPP, etc. No obstant, si el tutor de la mascota declina els protocols multiteràpia, es podria fer un tractament únic amb doxorrubicina cada 3 setmanes però amb una esperança de vida més curta ja que els protocols combinats et permetran, si hi ha resposta, alargar la vida de mitjana 1 any (i en un 25% dels casos fins a 2 anys).
El protocol CHOP (vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina i prednisolona), no requereix manteniment després de finalitzar el tractament de 19 o 25 setmanes. Tanmateix, tot i que fins ara no es recomanava repetir-lo si hi havien recaigudes, publicacions recents avalen que es pot repetir el mateix protocol, superant els límits de dosificació que s’havien recomanat de 180 mg / m2 de doxorrubicina. Aquesta recomanació és vàlida només quan la raça no estigui predisposada a cardiomiopatia dilatada i sempre realitzant controls molt estrictes amb ecocardiografia seriats després de cada aplicació de quimioteràpia.
Hem de tenir en compte que si hi ha sospita o confirmació de disseminació del limfoma al ronyó, SNC, s’hauria de tractar amb fàrmacs que disseminen fàcilment a aquestes àrees com lomustina o citarabina.
L’altra opció en cas de recaiguda és tractar amb fàrmacs nous, que no s’han utilitzat inicialment, o protocols incloent nous fàrmacs com la lomustina (LOPP- lomustina, vincristina, procarbacina, prednisona) o altres protocols que usen la rabacfosadina (Tanovea- CA1), fàrmac que només pot ser usat per veterinaris diplomats en Oncologia, que interfereix en la replicació de l’ADN o altres protocols com D-MAC (dexametasona, melfalan, doxorrubicina, ciclofosfamida). Respecte als altres protocols de rescat, la seva toxicitat en molts dels casos inhibeix el seu ús.
És molt important recordar que hi ha determinades races, com els Collies i Pastors Australians, entre d’altres, que poden tenir mutació del gen MDR, el que afectarà a la nostra decisió sobre el tractament més adient. En cas de sospita, quan estem iniciant el protocols de quimioteràpia, evitem fàrmacs com la ciclofosfamida, o fem la reducció de la dosi un 40-50% fins a obtenir els resultats analítics de la mutació.
Hem de tenir en compte que la majoria de pacients que es rescaten viuran entre 1,5 – 2,5 mesos, i menys d’un 20% poden viure més (Veil et al. 2019), en alguns casos fins a aproximadament la meitat del temps que va durar el protocol inicial d’inducció.
Darrerament en el tractament de limfoma s’està plantejant l’ús d’anticossos monoclonals anti CD – 20 específic per a gossos amb DLBCL, que es pot utilitzar junt amb doxorrubicina per a millorar la tassa de resposta.
Els gossos amb limfoma indolent poden sobreviure llarg temps amb quimioteràpies menys agressives (clorambucil o ciclofosfamida amb prednisolona). En la majoria de casos obtenim respostes parcials, i aconseguim tenir la malaltia controlada, ja que les respostes completes són excepcionals en aquests casos.
Hi ha també un tractament específic pel limfoma marginal del mantell (MZL). Consisteix en la esplenectomia i administració de clorambucil i prednisolona postoperatòria. La supervivència varia en funció del tipus de MZL, entre 5 i 9 mesos, però depèn també de si el pacient presenta signes clínics o no. La supervivència en absència de quadre clínic pot arribar als fins 3 anys i a menys d’un any si en tenen (Van Stee et al. 2015).
Conclusions i pronòstic
És important remarcar que no tots els limfomes tenen el mateix grau i pronòstic, i per tant és molt important la seva classificació. Els limfomes d’alt grau de cèl·lules grans o mitjanes tenen un pronòstic pitjor de supervivència que els limfomes indolents, a pesar d’observar-se remissions més completes amb la quimioteràpia que els limfomes indolents o de baix grau.
El pronòstic del limfoma per tant depèn del subtipus, de com es troba l’animal quan arriba (subestadi b – amb quadre clínic, pitjor pronòstic) i de determinats marcadors que es poden valorar amb citometria de fluxe, com l’expressió de MHC II, que si és baix, el pronòstic és pitjor.
L’anèmia, la hipercalcèmia, la trombocitopènia, una infiltració elevada de cèl·lules tumorals en medul·la òssia de més del 3%, baix nivells de cobalamina, de proteïnes totals o albúmina, alta tassa de replicació i nivells alts de lactat deshidrogenasa (LDH), entre d’altres, poden indicar un mal pronòstic de la malaltia.
Bibliografia
Barber LG, Weisharr KM.2016. Criteria for designationof clinical subestage in canine limphoma.Vet Comp Oncol. 14 Suppl 1:32-39.doi:10.1111/vco.12086.
Cozzi M, Marconato L, Martini V, Aresu L, Riondato F, F, Rossi, Stefanello D, Comazzi S. 2018. Canine nodal marginal zone limphoma: Descriptive insight into the biological behaivour. Vet Comp Oncol. 16(2): 246-252. doi:10.1111/vco.12374.
Fournier Q, Serra JC,Handel I, Lawrence J. 2018. Impact of Pretreatment neutrophil count on chemotherapy administration and toxicity in dogs with limphoma treated with CHOP chemotherapy. J Vet Intern Med. 32(1):384-393. doi:10.1111/jvim.14895.
Hughes KL, Ehrhart EJ, Rout ED, Harris LJ, Fernández M, Yoshimoto JA, Dossey J, Kuzmik AR, Avery PR, Avery AC.2021. Diffuse small B- cell limphoma: a high-grade malignancy. Vet Pathol. 58 (5):912-922. doi: 10.1177/0300985820985221.
Vail DM, Pinkerton M, Young KM, 2019. Hematopoietic tumors, In: Withrow S.J, Vail DM, Page RL, eds. Withrow and MacEwen’s small animal clinical oncology.6th ed. St. Louis ( MO):Elsevir;p.668-772. doi:10.1016/b978-0-323-59546-7.00033-5.
Núria Nebot Riera. Veterinària i Directora de l’Hospital Veterinari Costa Brava
GPCert Oncology, GPCert Internal Medicine, Postgrau Ifevet Medicina Interna. Actualment cursant Postgrau Ifevet Oncologia.
